Please use this identifier to cite or link to this item: http://hdl.handle.net/10889/11926
Title: Διερεύνηση της συσχέτισης γενετικών παραλλαγών στα γονίδια TBC1D1 και FTO με τη γενετική προδιάθεση της σποραδικής αμυοτροφικής πλευρικής σκλήρυνσης σε Έλληνες ασθενείς
Other Titles: Investigation of the association of genomic variants in the genes TBC1D1 and FTO with the genetic predisposition to sporadic amyotrophic lateral sclerosis in Greek patients
Authors: Χαραλαμπίδου, Κυριακή
Keywords: Σποραδική αμυοτροφική πλευρική σκλήρυνση
Έλληνες ασθενείς
Keywords (translated): Sporadic amyotrophic lateral sclerosis
FTO
TBC1D1
Greek patients
Abstract: Η Πλάγια Αμυοτροφική Σκλήρυνση (Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS) είναι μία νευροεκφυλιστική διαταραχή, η οποία συγκαταλέγεται στη γενικότερη κατηγορία των Νόσων του κινητικού νευρώνα (Motor neuron diseases, MND). Χαρακτηρίζεται από προοδευτική μυϊκή ατροφία, η οποία οφείλεται σε εκφύλιση των ανώτερων και κατώτερων κινητικών νευρώνων. Διακρίνεται σε δύο μορφές, την κληρονομική ALS (familial ALS, fALS) και τη σποραδική ALS (sporadic ALS, sALS), με τη δεύτερη να παρουσιάζει και τη μεγαλύτερη συχνότητα εμφάνισης. Ο χρόνος επιβίωσης των ατόμων που πάσχουν από ALS είναι αρκετά μικρός, με εξαίρεση ένα πολύ μικρό ποσοστό που επιβιώνει για περισσότερο από 10 χρόνια. Θεωρείται μία νόσος ανίατη, καθώς οι υπάρχουσες θεραπευτικές προσεγγίσεις στοχεύουν στην αύξηση του χρόνου επιβίωσης και στη βελτίωση του τρόπου ζωής των ασθενών. Η επίπτωση της νόσου για τους Ευρωπαίους είναι κατά μέσο όρο 2-3 άτομα ανά 100.000. Ωστόσο, από τους υποπληθυσμούς της Ευρώπης, οι Καυκάσιοι είναι αυτοί που εμφανίζουν και τα μεγαλύτερα ποσοστά επίπτωσης. Τα στοιχεία που διαθέτουμε για τον ελληνικό πληθυσμό είναι ελάχιστα, αν και τα νούμερα φαίνεται να είναι συγκρίσιμα με αυτά των υπόλοιπων Ευρωπαίων. Υπάρχουν πολλές υποθέσεις σχετικά με τους πιθανούς μηχανισμούς παθογένειας και ένας μεγάλος αριθμός μελετών που προτείνουν τη συμμετοχή πολλών γονιδίων στην εκδήλωση της νόσου. Ωστόσο, η ALS και κυρίως η σποραδική της μορφή, είναι μία ιδιαίτερα πολύπλοκη ασθένεια, καθώς το περιβάλλον αλληλεπιδρά με το γονότυπο προκειμένου να εκδηλωθεί ο παθολογικός φαινότυπος. Η συγκεκριμένη εργασία αποτελεί καίριο μέρος μίας ευρύτερης μελέτης που αφορά την απόπειρα διερεύνησης της γενετικής βάσης της sALS. Ακολουθήθηκε μία στρατηγική μελετών επιβεβαιωτικής επανάληψης (Replication study) για την αξιοπιστία των αποτελεσμάτων μας με τρία μέρη. Στην πρώτη κοόρτη πραγματοποιήθηκε αλληλούχηση ολόκληρου του γονιδιώματος Ελλήνων ασθενών με sALS και Ελλήνων υγιών ατόμων. Βρέθηκαν 174 μονονουκλεοτιδικοί πολυμορφισμοί (SNPs), οι οποίοι εντοπίζονταν μόνο στο γονιδίωμα των υπό μελέτη ασθενών με sALS. Με τη βοήθεια βιοπληροφορικών εργαλείων και εκτενούς συστηματικής έρευνας στη βιβλιογραφία η μελέτη επικεντρώθηκε σε συγκεκριμένες γονιδιωματικές παραλλαγές, οι οποίες εντοπίζονταν σε γονίδια που σχετίζονται με νευροεκφυλιστικές ασθένειες ή με το νευρικό σύστημα και τον εγκέφαλο γενικότερα. Στην παρούσα εργασία μελετήθηκαν οι μονονουκλεοτιδικοί πολυμορφισμοί rs6850200 (TBC1D1) και rs17217144 (FTO). Οι εν λόγω SNPs διερευνήθηκαν για πρώτη φορά στον ελληνικό πληθυσμό. Στη δεύτερη κοόρτη πραγματοποιήθηκε γονοτύπησή τους σε Έλληνες ασθενείς με sALS και υγιείς και στη συνέχεια, τα αποτελέσματα αξιολογήθηκαν με τη χρήση πλήθους στατιστικών μεθόδων. Προς αποφυγή μεροληπτικών ευρημάτων, επιχειρήθηκε, στην τρίτη κοόρτη, εν τω βάθει διερεύνηση των επιλεγμένων SNPs σε μεγαλύτερο δείγμα, αποτελούμενο από Έλληνες ασθενείς με sALS και υγιείς, καθώς και σε ένα ευρύτερο πληθυσμιακά δείγμα, το οποίο περιελάμβανε Σαρδήνιους και Τούρκους ασθενείς με sALS και υγιείς. Από τους δύο αυτούς SNPs μόνο ο rs17217144 διατήρησε τη στατιστική του σημαντικότητα και μόνο στον ελληνικό πληθυσμό. Όσον αφορά τους πληθυσμούς των Σαρδηνίων και των Τούρκων οι δύο SNPs δεν παρουσίασαν στατιστικά σημαντική πιθανότητα συσχέτισης με την εκδήλωση της sALS, ευρήματα ενδεικτικά πληθυσμιακής διαφορετικότητας και ταυτόχρονα, ”ιδρυτικού φαινομένου”. Ελέγχθηκε, επιπρόσθετα, η πιθανότητα ο rs17217144 να αποτελεί μέρος ενός απλότυπου που θα σχετίζεται με την εκδήλωση του φαινότυπου στους Έλληνες ασθενείς με sALS. Η μελέτη αυτή είναι η πρώτη μέχρι σήμερα που αναφέρει τη γενετική συσχέτιση γονιδιωματικών παραλλαγών του FTO με τη sALS. Ο rs17217144 δύναται να αποτελεί βιοδείκτη προδιάθεσης στη νόσο για τους Έλληνες ασθενείς με sALS, «φωτίζοντας» ταυτόχρονα τους παθο- βιολογικούς μηχανισμούς της νόσου.
Abstract (translated): Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a neurodegenerative disease, which belongs to a wider group of disorders known as Motor neuron diseases (MND). It is characterized by progressive muscular paralysis reflecting the degeneration of upper and lower motor neurons. ALS is divided in two types. The one that has a positive family history (familial ALS, fALS) and the most common one, the sporadic form of ALS (sALS). The majority of the patients exhibit a decreased life expectancy, except 10% of all cases that live longer than a decade after diagnosis. There is no cure and no proven treatment for ALS. The current therapeutic approaches achieve only a modest improvement in survival and they are mainly focused on the preservation of quality of life. In Europe, the incidence ranges from 2 to 3 cases per 100,000 people. However, among European subpopulations, Caucasians seem to display the highest rates of incidence. There is not much knowledge regarding the percentage of incidence in patients of Hellenic origin, though it seems that the numbers are comparable to other European populations. The pathogenesis of the disease encompasses many potential mechanisms, while an increasing number of genetic factors are also recognized as associated and causative of ALS. Thus, it is becoming increasingly clear that disease (patho)biology and in particular, the molecular basis of the sporadic disease type, is multimodal, coupling the interplay of the genome with enviromental influences. This study is a vital part of a research strategy that aims to explore in depth the genetic basis of sALS. A three- step strategy (including a replication study) was adopted, to ensure data reliability, robustness and reproducibility. In the first patient cohort we performed whole genome sequencing analysis of Greek patients and their healthy counterparts. This approach yielded 174 single nucleotide polymorphisms that were found only in the sALS patients in question. No association among those genomic variants and the genetic basis of sALS had been reported previously. Extensive data mining, pathway analysis and systematic literature review resulted in the selection of the most prominent ones. Herein, we aimed to determine for the first time the association of two of the aforementioned SNPs, namely rs6850200 (TBC1D1) and rs17217144 (FTO), with the genetic predisposition to sALS in people of Hellenic origin. For this purpose, in the second patient cohort, these SNPs were genotyped in Greek sALS patients and their healthy counterparts and our findings were assesed using various statistical methods. Both rs6850200 and rs17217144 reached statistical significance as far as their association with sALS was concidered. To avoid sample size biases, those SNPs were further tested in a third population cohort of Greek sALS patients and their healthy counterparts. In addition, we explored whether those variants might also be associated with sALS in patients of Turkish and Sardinian descent. Our replication analyses confirmed that rs17217144, but not rs6850200 maintained its statistical significance as far as the Greek population was concerned. Both SNPs failed to reach statistical significance when the Sardinian and Turkish populations were taken into account, evident of population differences, implying a founder effect for the Greek population. To further investigate the role of FTO in sALS for the Greek population we explored if rs17217144 forms part of a haplotype that correlates with the manifestation of the pathological phenotype. This has been the first study to present an association of selected FTO variants with sALS. rs17217144 may serve as a predisposition biomarker for sALS in patients of Hellenic origin, also shedding light on disease mechanisms.
Appears in Collections:Τμήμα Φαρμακευτικής (ΜΔΕ)

Files in This Item:
File Description SizeFormat 
Nemertes_Charalampidou(Pharm).pdf1.45 MBAdobe PDFView/Open


This item is licensed under a Creative Commons License Creative Commons