Please use this identifier to cite or link to this item: http://hdl.handle.net/10889/12205
Title: Μελέτη των κυτταρικών και μοριακών μηχανισμών διάσπασης της ακεραιότητας του βλεννογόνιου εντερικού φραγμού σε ασθενείς με κίρρωση ήπατος
Authors: Τσιαούσης, Γεώργιος
Keywords: Κίρρωση
Εντερικός φραγμός
Βακτηριακή μετατόπιση
Keywords (translated): Cirrhosis
Intestinal barrier
Bacterial translocation
Abstract: Η αυξημένη εντερική διαπερατότητα στην κίρρωση του ήπατος και η επαγόμενη συστηματική ενδοτοξιναιμία ως αποτέλεσμα της διάσπασης της ανατομικής και λειτουργικής επάρκειας του εντερικού φραγμού φαίνεται ότι αποτελεί ένα πολυπαραγοντικό φαινόμενο. Η αύξηση και η αλλαγή στη σύνθεση του μικροβιακού φορτίου του εντερικού σωλήνα στα πλαίσια του συνδρόμου της βακτηριακής υπερανάπτυξης και της διαταραχής στην ομοιοστασία της μικροβιακής χλωρίδας, ως επακόλουθο ελαττωμένης κινητικότητας και άλλων παραγόντων όπως των διαταραχών στον εντεροηπατικό κύκλο και το μεταβολισμό των χολικών οξέων σε συνδυασμό με την εξασθενημένη τοπική ανοσολογική απόκριση σε ιστικό επίπεδο και το φαινόμενο της διαφυγής από την ανοσολογική επιτήρηση φαίνεται ότι οδηγούν σε αυξημένη διαφυγή βακτηριακών αντιγόνων προς τη συστηματική κυκλοφορία. Η ελάττωση του αριθμού των ενδοεπιθηλιακών λεμφοκυττάρων που φυσιολογικά επιτηρούν και εξουδετερώνουν μικροβιακούς εισβολείς από τον αυλό του εντέρου πιθανώς να συμβάλλει στο φαινόμενο της βακτηριακής μετατόπισης των κιρρωτικών ασθενών. Το διαρκώς εκτειθέμενο λεμφικό σύστημα του εντέρου σε ποικίλλα αντιγονικά ερεθίσματα από τον εντερικό αυλό αποτέλεσε στη μελέτη μας πεδίο ερευνητικού ενδιαφέροντος και είναι η πρώτη ερευνητική προσέγγισή του, σε ασθενείς με κίρρωση του ήπατος. Στο σημείο αυτό διαπιστώθηκε μείωση του αριθμού των ενδοεπιθηλιακών λεμφοκυττάρων που υπό φυσιολογικές συνθήκες αποτελούν σε συνάρτηση με την επιθηλιακή επένδυση του εντερικού τοιχώματος την πρώτη γραμμή άμυνας έναντι των βακτηριακών αντιγόνων. Η μειωμένη έκφραση από τα κύτταρα Paneth και δράση των αντιμικροβιακών πεπτιδίων των ντεφενσινών 5 και 6, τα οποία υπό κανονικές συνθήκες έχουν ιδιότητες φυσικών αντιβιοτικών και παρεμποδίζουν την προσκόλληση των μικροβίων στο επιθηλιακό επένδυμα του εντερικού βλεννογόνου πιθανώς επιτρέπει την αυξημένη μετατόπιση μικροβιακών στελεχών προς στείρους φυσιολογικά εξωεντερικούς ιστούς σε ασθενείς με κίρρωση του ήπατος. Τα αυξημένα επίπεδα οξειδωτικού στρες στην κίρρωση σε ιστικό επίπεδο και η τοξική του δράση σε δομικές πρωτεΐνες του εντερικού βλεννογόνου προκαλούν κυτταρική και ιστική βλάβη, αυξημένη απόπτωση και κυτταρικό θάνατο με αποτέλεσμα να αυξάνεται ο ρυθμός απόπτωσης των επιθηλιακών εντεροκυττάρων και να ελαττώνεται ο κυτταρικός πολλαπλασιασμός. Αυτή η δυσαναλογία πιθανώς οδηγεί σε καταστροφή της ακεραιότητας του εντερικού βλεννογόνου και αυξημένη εντερική διαπερατότητα. Ιδιαίτερα σε ότι αφορά τα δομικά συστατικά των μεσοκυττάριων συνδέσεων αποφρακτικού τύπου παρατηρείται μειωμένη έκφραση των πρωτεϊνικών συμπλόκων της αποφραξίνης και της κλωντίνης-1 με αποτελέσμα τη διευκόλυνση της διάβασης αντιγόνων και βακτηρίων μέσω της παρακυττάριας οδού διέλευσης. Τα δεδομένα αυτά συνθέτουν ένα πολύπλοκο παθογενετικό μηχανισμό του φαινομένου της βακτηριακής μετατόπισης. Αξιοσημείωτη είναι η παρατήρηση ότι οι μεταβολές στη έκφραση των πρωτεϊνών των αποφρακτικών συνδέσεων είναι πιο εκσημασμένη σε ασθενείς με προχωρημένη νόσο όπως αυτή τεκμηριώνεται με τη ρήξη της αντιρρόπησης και το βαθμονικό σύστημα κατά Child-Pugh και MELD-sodium. Χαρακτηριστικά μεγαλύτερα επίπεδα ενδοτοξιναιμίας καταγράφονται στους ασθενείς με μη αντιρροπούμενη νόσο καθώς επίσης και στους ασθενείς εκείνους με σημαντικού βαθμού πυλαία υπέρταση, όπως τεκμηριώνεται από την παρουσία και το μέγεθος των κιρσών, την πυλαία γαστροπάθεια, την ανάπτυξη ασκίτη και τη θρομβοπενία. Το στάδιο της κίρρωσης επιπλέον συσχετίζεται με την ελάττωση στην έκφραση των ντεφενσινών 5 και 6 όπως αναδείχθηκε με μεθόδους ανοσοϊστοχημείας και ανοσοφθορισμού. Καταλήγοντας η μελέτη αυτή προσεγγίζει ένα σημαντικό ερευνητικό πεδίο που αφορά τη διερεύνηση των πιθανών μοριακών και κυτταρικών μηχανισμών της διάσπασης του βλεννογόνιου εντερικού φραγμού στους ασθενείς με κίρρωση του ήπατος. Στη βάση αυτή θα μπορούσαν να ενορχηστρωθούν θεραπευτικές στρατηγικές βασισμένες σε μεθόδους βιοτεχνολογίας για την ενίσχυση του εντερικού φραγμού και την πρόληψη των λοιμώξεων και των συνακόλουθων συστηματικών επιπλοκών με στόχο την βελτίωση της πρόγνωσης στους ασθενείς με κίρρωση του ήπατος.
Abstract (translated): The increased intestinal permeability in liver cirrhosis and the induced systemic endotoxemia as a result of the disruption of the anatomical and functional integrity of the intestinal barrier appear to be a multifactorial phenomenon. The increase and change in the composition of microbial intestinal tract load in the context of bacterial overgrowth syndrome and microbial flora homeostasis as a consequence of reduced intestinal motility and other factors such as disorders in the enterohepatic cycle and bile acid metabolism in combination with attenuated local immune response at tissue level and the phenomenon of escape from immunological surveillance, appear to lead to increased leakage of bacterial antigens from the gastrointestinal lumen to the systemic circulation. Decreased numbers of intraepithelial lymphocytes that normally monitor and neutralize microbial invaders from the intestinal tract may contribute to the bacterial translocation in cirrhotic patients. The persistently extirpated intestinal lymphoid system in a variety of antigenic stimuli from the intestinal lumen constitutes a field of research prowess and our study is the first work to such an approach in patients with liver cirrhosis. At this point, there was a reduction in the number of intraepithelial T-lymphocytes which, under normal conditions, are the first line of defense against bacterial antigens along with the epithelial barrier of the intestinal wall. The decreased expression by Paneth cells and the action of the antimicrobial peptides of adefensins 5 and 6 which normally have properties of natural antibiotics and inhibit the adherence capability of microbes to the epithelial lining of the intestinal mucosa may allow for increased microbial strains to be transported to the normally sterile extraenteric tissues in patients with cirrhosis of the liver. Increased levels of oxidative stress in cirrhosis at the tissue level and its toxic action on structural proteins of the intestinal mucosa cause cellular and tissue damage, increased apoptosis and cell death of epithelial enterocytes and decreased cell proliferation. This imbalance probably leads to destruction of the intestinal mucosal integrity and increased intestinal permeability. Particularly with regard to the structural components of intercellular connections, there is a reduced expression of the protein complexes of occludin and claudin1, resulting in the passage of antigen and bacteria through the paracellular passageway. These data compose a complex pathogenetic mechanism of the bacterial translocation phenomenon. Remarkable is the observation that changes in the expression of the constitutive proteins in TJs are more apparent in patients with advanced disease stage as documented by the Child Pugh and MELD-sodium grading system. Typically higher levels of endotoxemia are recorded in patients with decompensated disease as well as in patients with significant portal hypertension as documented by the presence and the size of esophageal varices, portal gastropathy, ascites and thrombocytopenia. Cirrhosis stage additionally correlates with the decrease in the expression of defensins 5 and 6 as demonstrated by immunohistochemistry and immunofluorescence methods. In conclusion, this study approaches an important research field investigating the potential molecular and cellular mechanisms of mucosal intestinal barrier disruption in patients with cirrhosis of the liver. On this basis, therapeutic strategies based on biotechnology methods could be orchestrated to enhance the intestinal barrier, prevent infections and subsequent systemic complications, improving in this way the prognosis of patients with liver cirrhosis.
Appears in Collections:Τμήμα Ιατρικής (ΔΔ)

Files in This Item:
File Description SizeFormat 
Διδακτορικό Τσιαούσης Γιώργος.pdf3.16 MBAdobe PDFView/Open


Items in DSpace are protected by copyright, with all rights reserved, unless otherwise indicated.