Please use this identifier to cite or link to this item: http://hdl.handle.net/10889/12769
Title: Μελέτη του ρόλου του μεταγραφικού πυρηνικού παράγοντα κB στο αδενοκαρκίνωμα πνεύμονα
Other Titles: Exploring the role of kinases of nuclear factor κB in chemically-induced lung adenocarcinoma
Authors: Παπαγεωργοπούλου, Μαρία
Keywords: Πυρηνικός μεταγραφικός παράγοντας NF-kB
Κινάσες (Ikka,Ikkb)
Αδενοκαρκίνωμα πνεύμονα
Aναστολείς
Oγκογονίδιο Κras
Keywords (translated): Nuclear transcription factor-kB
Kinases (Ikka,Ikkb)
Lung adenocarcinoma
Inhibitors
Kras oncogene
Abstract: Παρ’ όλο που ογκογόνος ενεργοποίηση του πυρηνικού παράγοντα NF-κΒ έχει ανιχνευθεί σε διάφορους όγκους, οι υπεύθυνες κινάσες-ενεργοποιητές του NF-κΒ (IKKs) παραμένουν αχαρτογράφητες, και η θεραπευτική στόχευση της κανονικής IKK, IKKβ, έχει δώσει φτωχά αποτελέσματα. Εδώ περιγράφουμε πως η κινάση ΙΚΚα είναι απαραίτητη γαι την ανάπτυξη αδενοκαρκινώματος πνεύμονα επαγόμενου μέσω άμεσης αναπνευστικής επιθηλιακής έκφρασης ογκογόνου KRASG12D. Για το σκοπό αυτό, ιχνηλατήσαμε την ενεργότητα του NF-κΒ στους πνεύμονες κατά τη διάρκεια γενετικά επαγόμενης καρκινογένεσης και βρήκαμε δύο διακριτές πρώιμες και όψιμες φάσεις ενεργοποίησής του, οι οποίες χαρακτηρίζονται από πυρηνική μετατόπιση της IKKα στα καρκινικά κύτταρα. Στη συνέχεια χρησιμοποιήσαμε ποντικούς υπό συνθήκες ανεπαρκείς στα γονίδια των IKKα και ΙΚΚβ για να ανακαλύψουμε πως η IKKα είναι πιο σημαντική ακόμη και από την IKKβ για την ανάπτυξη αδενοκαρκινώματος. Τέλος δείχνουμε πως η θεραπευτική στόχευση της IKKα με χρήση δυαδικού αναστολέα IKK παρέχει υψηλότερου βαθμού προστασία έναντι της ανάπτυξης KRAS-μεταλλαγμένου αδενοκαρκινώματος πνεύμονα σε σύγκριση με ειδικό αναστολέα της IKKβ. Τα αποτελέσματα αυτά καθιστούν την IKKα σημαντικό θεραπευτικό στόχο έναντι του αδενοκαρκινώματος πνεύμονα που φέρει μεταλλάξεις του KRAS και παρέχουν πρωταρχικά δεδομένα που υποστηρίζουν μελλοντική στόχευση της εξάρτησης KRAS-IKKα ενάντια σε αυτή την επάρατη νόσο.
Abstract (translated): Although oncogenic activation of NF-κΒ has been identified in various tumors, the NF-κΒ-activating kinases (IKKs) responsible for this have been elusive, and targeting the canonical IKK, IKKβ, has yielded poor results. Here we report a requirement for IKKα in KRAS-mutant lung adenocarcinomas induced by direct respiratory epithelial expression of oncogenic KRASG12D. For this, we mapped NF-κΒ activation in the lungs during genetic adenocarcinoma development and found two distinct early and late activation phases, which were characterized by nuclear IKKα translocation in tumor cells. We further used conditional IKKα and ΙΚΚβ-deleted mice to identify that IKKα is even more important than IKKβ during lung adenocarcinoma development. Finally, we show that targeting IKKα using a dual IKK inhibitor yields superior protection against KRAS-mutant lung adenocarcinoma development compared with a specific IKKβ inhibitor. These results position IKKα as a marked therapeutic target against KRAS-mutant lung adenocarcinoma and provide proof-of-principle data for future targeting of KRAS-IKKα addiction in this dreadful disease.
Appears in Collections:Τμήμα Χημείας (ΜΔΕ)

Files in This Item:
File Description SizeFormat 
mp final.pdf2.32 MBAdobe PDFView/Open


This item is licensed under a Creative Commons License Creative Commons