Please use this identifier to cite or link to this item: http://hdl.handle.net/10889/13498
Title: Η λιποπρωτεΐνη HDL ως ρυθμιστής της λειτουργικότητας των παγκρεατικών β κυττάρων των νησιδίων Langerhans, της ευαισθησίας των σκελετικών μυών στην ινσουλίνη και της μεταβολικής ενεργοποίησης του λιπώδους ιστού
Other Titles: Impact of HDL on pancreatic β-cell insulin secretion, skeletal muscle insulin sensitivity and adipose tissue metabolic activity
Authors: Ξεπαπαδάκη, Ευστρατία
Keywords: Λιποπρωτεΐνη υψηλής πυκνότητας
Απολιποπρωτεΐνη Α1
Διαβήτης
Β παγκρεατικά κύτταρα
Ινσουλίνη
Λιπώδης ιστός
Θερμογένεση
Keywords (translated): High density lipoprotein
Apolipoproterin A1
Diabetes
B pancreatic islets
Insoulin
Adipose tissue
Thermogenesis
Abstract: Εδώ και πολλές δεκαετίες η χοληστερόλη της HDL (HDL-C) έχει προσελκύσει την προσοχή της βιοϊατρικής κοινότητας λόγω του ρόλου που διαδραματίζει στην αθηροπροστασία. Επιπλέον η HDL, έχει συσχετιστεί με τη ρύθμιση της εκκριτικής ικανότητας των νησίδων του Langerhans, την περιφερική ευαισθησία στην ινσουλίνη, καθώς και με τη μεταβολική ενεργοποίηση του λιπώδους ιστού. Πράγματι, δεδομένα από πολυάριθμες μελέτες δείχνουν ότι η λειτουργία των β παγκρεατικών κυττάρων (β-ΠΚ), των σκελετικών μυών και του λιπώδους ιστού, φαίνεται να επωφελούνται από τα αυξημένα επίπεδα HDL-C καθώς και από τη λειτουργικότητα των HDL σωματιδίων, όπως αυτή καθορίζεται από την απολιποπρωτεϊνική και λιπιδική της σύσταση. Δύο βασικές πρωτεΐνες του βιοσυνθετικού μονοπατιού της HDL, η APOA1 και το ένζυμο LCAT, έχουν βασικό ρόλο στη διαμόρφωση της δομής και κατ’ επέκταση στη λειτουργικότητα των HDL σωματιδίων. Στην παρούσα διδακτορική διατριβή στόχος ήταν η μελέτη της συσχέτισης της Apoa1 με τη διατροφικά επαγόμενη παχυσαρκία, τη ρύθμιση της ομοιόστασης της γλυκόζης και τη μεταβολική ενεργοποίηση του λιπώδους ιστού (φαιού – ΒΑΤ και λευκού – WAT) , σε πειραματικά μοντέλα μυών. Προκειμένου να μελετηθεί η επίδραση των δομικών αλλαγών της HDL στη διατροφικά επαγόμενη παχυσαρκία, την ανάπτυξη σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2 (ΔΤ2) και τη μεταβολική ενεργοποίηση του λιπώδους ιστού, χρησιμοποιήθηκαν πειραματόζωα με καθολική έλλειψη της Apoa1 (apoa1-/-) ή του ενζύμου Lcat (lcat-/-), στα οποία χορηγήθηκε δίαιτα υψηλή σε λιπαρά για 24 εβδομάδες. Για τη μελέτη της επίδρασης της απολιποπρωτεΐνης σύστασης της HDL στη μεταβολική ενεργοποίηση του λιπώδους ιστού χρησιμοποιήθηκαν επιπλέον apoa1-/- πειραματόζωα, τα οποία εκτέθηκαν σε χαμηλή θερμοκρασία περιβάλλοντος για 15 ημέρες. Όπου απαιτήθηκε, ως ομάδα ελέγχου χρησιμοποιήθηκαν μύες αγρίου τύπου C57BL/6. Τα apoa1-/- και ακόμα περισσότερο τα lcat-/- πειραματόζωα που έλαβαν δίαιτα δυτικού τύπου αύξησαν σημαντικά το βάρος τους συγκριτικά με την ομάδα ελέγχου. Η έλλειψη της Apoa1 ή της Lcat είχε ως αποτέλεσμα τη μειωμένη θερμογένεση στο WAT, ωστόσο, μόνο τα apoa1-/- πειραματόζωα παρουσίασαν διαταραχή στο γλυκαιμικό προφίλ, στη λειτουργία των β-ΠΚ και εμφάνισαν αντίσταση των σκελετικών μυών στην ινσουλίνη. Η έκθεση στο ψύχος των apoa1-/- πειραματόζωων, φανέρωσε ότι ο λιπώδης ιστός δεν ενεργοποιείται μεταβολικά προς θερμογένεση, όταν υπάρχει καθολική έλλειψη της Apoa1. Όταν χορηγήθηκε αδενοϊός που εκφράζει την APOA1 σε αυτά τα πειραματόζωα, έγινε φανερό ότι η ηπατική έκφραση της APOA1 και η παρουσία της στη συστηματική κυκλοφορία, επαναφέρει τη μεταβολική ενεργοποίηση του BAT ανεξάρτητα από την έκφραση της APOE3, ενώ αντίθετα δεν επαναφέρεται η μεταβολική ενεργοποίηση του WAT, όταν η ηπατική έκφραση της APOA1 συνδυάζεται με ανεπάρκεια στην Apoe. Συμπερασματικά, φάνηκε ότι η Apoa1 είναι ένας κεντρικός ρυθμιστής του μεταβολισμού που διαφέρει σημαντικά από το ένζυμο Lcat, η οποία μπορεί να μην επηρεάζει την αύξηση του βάρους αλλά όχι και τις συνοδές μεταβολικές διαταραχές, όπως ο ΔΤ2. Η δράση της APOA1 στο λιπώδη ιστό είναι ιστοειδική, μιας και η μεταβολική ενεργοποίηση του ΒΑΤ διαμεσολαβείται αποκλειστικά από την APOA1, ενώ του WAT προϋποθέτει ταυτόχρονη έκφραση τόσο της APOA1 όσο και της APOE3.
Abstract (translated): High density lipoprotein (HDL) has attracted the attention of biomedical community due to its well-documented role in atheroprotection. HDL has also been recently implicated in the regulation of islets of Langerhans secretory function, in the etiology of peripheral insulin sensitivity as well as in the metabolic activation of adipose tissue. Indeed, data from numerous studies strongly indicate that the functions of pancreatic β-cells, skeletal muscles and adipose tissue could benefit from improved HDL functionality. Two key proteins of peripheral HDL metabolic pathway, Apoa1 and Lcat, have a significant role in HDL structure and therefore its functionality. In this study, we aimed at investigating the impact of Apoa1, on diet-induced obesity, glucose homeostasis and adipose tissue metabolic activation (BAT and WAT), in experimental mouse models. These conditions where studied in Apoa1- or Lcat-deficient mice (apoa1-/- or lcat-/-, respectively), fed high-fat diet for 24 weeks. Adipose tissue metabolic activation was also examined in apoa1-/- mice exposed to low ambient temperature of 7oC for 15 days. As required, wild type C57BL/6 mice were used as the control group. We report that universal deletion of apoa1 or lcat expression in mice fed high-fat diet results in increased sensitivity to body-weight gain together with reduced WAT mitochondrial non-shivering thermogenesis, compared to control C57BL/6 group. Nevertheless, only apoa1-/- mice show disturbed plasma glucose homeostasis due to dysfunctional glucose-stimulated insulin secretion in pancreatic β-islets and insulin resistant skeletal muscles. Cold exposure of apoa1-/- mice, revealed that non-shivering thermogenesis is not activated in adipose tissue in the absence of Apoa1. When APOA1-expressing adenovirus was administered to these animals, it became apparent that the hepatic expression of APOA1 and its presence in systemic circulation promotes BAT metabolic activation towards non-shivering thermogenesis, regardless of APOE3 expression. On the other hand, hepatic expression of APOA1, when combined with inadequate levels of Apoe expression, is not sufficient to stimulate WAT metabolic activation. Conclusively, Apoa1 appears to be an essential regulator of metabolism, which significantly differs from Lcat, and is strongly associated with metabolic disorders such as type 2 diabetes. Additionally, the effect of APOA1 on adipose tissue is tissue-specific, since metabolic activation of BAT is mediated exclusively by APOA1, whereas metabolic activation of WAT requires the presence of both APOA1 and APOE3.
Appears in Collections:Τμήμα Ιατρικής (ΔΔ)

Files in This Item:
File Description SizeFormat 
XEPAPADAKI_PhD.pdf2.42 MBAdobe PDFView/Open


Items in DSpace are protected by copyright, with all rights reserved, unless otherwise indicated.