Please use this identifier to cite or link to this item:
Title: Σχεδιασμός, σύνθεση και αποτίμηση βιολογικής δραστικότητας νέων πυρρολοκαρβαζολικών αναλόγων ως πιθανοί αναστολείς της CDK1
Other Titles: Design, synthesis and evaluation of biological activity of new pyrrolcarbazole analogues as possible CDK1 inhibitors
Authors: Σπυρόπουλος, Ευστάθιος Σ.
Issue Date: 2010-04-12T05:45:38Z
Keywords: Πυρρολοκαρβαζόλια
Κυκλινοεξαρτώμενη κινάση
Φαρμακευτική χημεία
Αντίδραση Fischer
CDK αναστολείς
Keywords (translated): Pyrrolcarbazole
Pharmaceutical chemistry
Fischer indole synthesis
CDK inhibitors
Abstract: Οι κυκλινοεξαρτώμενες κινάσες (CDKs) αποτελούν μία οικογένεια κινασών σερίνης/θρεονίνης, η δραστικότητά των οποίων εξαρτάται από την πρόσδεσή τους σε ρυθμιστικές υπομονάδες (κυκλίνες). Οι CDKs διαδραματίζουν καθοριστικό ρόλο στην ομαλή αλληλοδιαδοχή των σταδίων του κυτταρικού κύκλου οδηγώντας σε φυσιολογικό κυτταρικό πολλαπλασιασμό. Ωστόσο, απορρύθμιση της δράσης τους παρατηρείται σε πολλούς καρκινικούς όγκους με συνέπεια να αποτελούν ελκυστικό στόχο για την καταπολέμηση του καρκίνου. Πληθώρα παραγόντων με ανασταλτική δράση έναντι των CDKs έχουν συντεθεί και μερικοί από αυτούς βρίσκονται σε προχωρημένες φάσεις κλινικών δοκιμών. Επιπλέον πρόσφατα πειράματα γενετικής κατέδειξαν την CDK1 ως επαρκή (σε έλειψη των άλλων CDKs) και πιθανά αναγκαία για την ολοκλήρωση του κυτταρικού κύκλου. Στα πλαίσια της παρούσας μελέτης σχεδιάσθηκε και συντέθηκε μια σειρά υποκατεστημένων πυρρολο[2,3-a]καρβαζολίων, σε μία προσπάθεια βελτίωσης των ιδιοτήτων και μελέτης των σχέσων χημικής δομής– βιολογικής δραστικότητας του 2-(αιθοξυκαρβονυλο)-9-χλωρο- πυρρολο[2,3-a]καρβαζολίου , το οποίο πρόσφατα αποδείχθηκε αναστολέας της CDK1. Συγκεκριμένα συντέθηκαν 3-ακυλαμιδο-, 3- αλκυλσουλφοναμιδο- και 3-αμινο-υποκατεστημένα πυρρολο[2,3- a]καρβαζόλια, καθώς και Ν-αλκυλ-υποκατεστημένα πυρρολο[2,3- a]καρβαζολο-2-καρβοξαμίδια. Η σύνθεση των τελικών αυτών προϊόντων στηρίχτηκε στη σύνθεση ενδιαμέσων κατάλληλα υποκατεστημένων 7-κετο- 4,5,6,7-τετραϋδροϊνδολίων, και στην ινδολοποίηση αυτών κατά Fischer με την ο-χλωρο-φαινυλυδραζίνη. Μελετήθηκε η επίδραση των 3-ακυλαμιδο-υποκατεστημένων παραγώγων στη δραστικότητα του συμπλόκου CDK1/κυκλίνη Β. Όλα τα παράγωγα προκάλεσαν σε συγκέντρωση 100 μΜ αναστολή της δραστικότητας της CDK1 σε ποσοστό από 35 έως 75%. Δραστικότερη εμφανίστηκε η ένωση 1a3.
Abstract (translated): Cyclin dependent kinases (CDKs) are a subgroup of serine/threonine kinases, whose activity depends upon binding to regulatory subunits (cyclins). CDKs have a crucial role in cell cycle progression and proliferation. Deregulation of their activity is a common feature in human tumors; hence, CDKs represent attractive targets for cancer therapy. A plethora of CDK inhibitors have been synthesized and some of them are already in late phases of clinical trials. Furthermore, recent genetic studies have indicated that CDK1 is sufficient (when in absence of other CDKs) and probably essential to drive the cell cycle. Attempting to improve the structural characteristics and study the structure–activity relationships of 9-chloro-2-(ethoxycarbonyl)- pyrrolo[2,3-a]carbazole, which has been proved as a CDK1 inhibitor, this study focused on the design and synthesis of several substituted pyrrolo[2,3-a]carbazole derivatives. Particularly, 3-acylamido-, 3- alkylsulfonamido- and 3-amino-substituted pyrrolo[2,3-a]carbazoles and N-alkyl-substituted pyrrolo[2,3-a]carbazolo-2-carboxamides comprised synthetic targets of the study. The synthesis of the final products was based on the synthesis of appropriately substituted 7-keto-4,5,6,7- tetrahydroindole intermediates which served as building blocks in Fischer indolization reactions with the o-chloro-phenylhydrazine. The effect of the 3-akylamido- substituted derivatives on the CDK1/cyclin B activity was studied. All derivatives proved to inhibit CDK1 activity, in a range of 35 to 75%. Derivative 1a3 proved the most potent inhibitor of CDK1.
Appears in Collections:Τμήμα Φαρμακευτικής (ΜΔΕ)

Files in This Item:
File Description SizeFormat 
Nimertis_Spyropoulos.pdf1.64 MBAdobe PDFView/Open

Items in DSpace are protected by copyright, with all rights reserved, unless otherwise indicated.