Please use this identifier to cite or link to this item: http://hdl.handle.net/10889/9118
Title: Μελέτη λεμφαγγειογενετικών παραγόντων και δεικτών στο καρκίνωμα του τραχήλου της μήτρας
Other Titles: Study of lymphangiogenetic factors and markers in human uterine cervical carcinoma
Authors: Σωτηροπούλου, Νικολίτσα
Keywords: Λεμφαγγειογένεση
Λεμφαγγειογενετικοί παράγοντες
Keywords (translated): Lymphangiogenesis
Lymphangiogenetic factors
Abstract: Η διήθηση των λεμφαγγείων και οι μεταστάσεις στους λεμφαδένες είναι κρίσιμης σημασίας προγνωστικοί παράγοντες για το διηθητικό καρκίνωμα εκ πλακώδους επιθηλίου του τραχήλου της μήτρας του ανθρώπου. Όμως τα αποτελέσματα των μελετών που συσχετίζουν την λεμφαγγειακή πυκνότητα εντός και πέριξ του όγκου, όπως αυτή αναδεικνύεται με τη χρήση δεικτών του λεμφαγγειακού ενδοθηλίου, με τις κλινικο-παθολογοανατομικές παραμέτρους και την πρόγνωση του καρκίνου είναι ετερογενή και πολλές φορές αντιφατικά. Σκοπός της παρούσας μελέτης ηταν να διερευνήσουμε το ρόλο της λεμφαγγειογέννεσης στο πλακώδες καρκίνωμα του τραχήλου της μήτρας. Στη παρούσα μελέτη διερευνήθηκε σε 72 περιστατικά διηθητικού καρκινώματος εκ πλακώδους επιθηλίου μήτρας, με τη μέθοδο της ανοσοιστοχημείας, η έκφραση των λεμφαγγειακών αυξητικών παραγόντων VEGF-C και VEGF-D και ο υποδοχέας αυτών VEGFR3. Η έκφραση αυτών των μορίων συσχετίστηκε με την λεμφαγγειακή και αγγειακή πυκνότητα καθώς και με τη διήθηση λεμφαγγείων, τις μεταστάσεις σε λεμφαδένες, τον βαθμό κακοηθείας του όγκου, το στάδιο κατά FIGO και την παρουσία φλεγμονώδους διηθήματος. Διερευνήθηκε επίσης η έκφραση δεικτών για το ενδοθήλιο των λεμφαγγείων όπως η ποδοπλανίνη (D2-40), ο Lyve και ο Prox-1 καθώς και ο πανενδοθηλιακός δείκτης CD31. Μέσω της έκφρασης αυτών των δεικτών στο λεμφαγγειακό ενδοθήλιο καθορίσθηκε η λεμφαγγειακή και η αγγειακή πυκνότητα (VD) η οποία συσχετίστηκε επίσης με τις λεμφαδενικές μεταστάσεις, τον βαθμό κακοηθείας του όγκου, το στάδιο κατά FIGO και την παρουσία φλεγμονώδους διηθήματος. Τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης έδειξαν ότι η πρωτεΐνη VEGF-D εκφράστηκε στο κυτταρόπλασμα των καρκινικών κυττάρων και σχετίσθηκε στατιστικά σημαντικά και θετικά με τις μεταστάσεις σε λεμφαδένες, την παρουσία καρκινικών εμ- βόλων μέσα στα λεμφαγγεία, με το στάδιο κακοηθείας κατά FIGΟ καθώς και την περιογκική λεμφαγγειακή πυκνότητα. Η έκφραση της πρωτεΐνης VEGF-C στην παρούσα μελέτη εντοπίσθηκε στο κυτταρόπλασμα των καρκινικών κυττάρων και συσχετίστηκε στατιστικά σημαντικά και θετικά με διήθηση σε λεμφαγγεία λεμφαγγειακών εμβόλων. Οριακά σημαντική θετική συσχέτιση βρέθηκε επίσης μεταξύ της έκφρασης της πρωτεΐνης VEGF-C και προγνωστικών παραμέτρων όπως οι μεταστάσεις σε λεμφαδένες, ο βαθμός κακοηθείας του όγκου και το στάδιο κατά FIGO . H σημαντική συσχέτιση που παρατηρήθηκε μεταξύ του VEGF-C και της αγγειακής πυκνότητας όπως αυτή αναδείχθηκε με το δείκτη CD31 υποδεικνύει ότι ο VEGF-C μπορεί να εμπλέκεται και στην αγγειογένεση του όγκου. Η πρωτεΐνη VEGFR-3 εκφράστηκε στο ενδοθήλιο των λεμφαγγείων αλλά και των αιμοφόρων αγγείων και συσχετίσθηκε στατιστικά σημαντικά και θετικά με την έκφραση του παράγοντα VEGF-D και VEGF-C, ευρήματα που υποδηλώνουν ότι ο VEGFR3 δεν αποτελεί ειδικό λεμφαγγειακό δείκτη. Οι πρωτεΐνες ποδοπλανίνη (D2-40), Lyve-1 και Prox-1, εκφράστηκαν αποκλειστικά στο ενδοθήλιο των λεμφαγγείων. Η λεμφαγγειακή πυκνότητα όπως αυτή αναδείχθηκε με τους δείκτες D2-40, Lyve-1 and Prox-1 βρέθηκε σημαντικά μεγαλύτερη στις περιοχές γύρω από τον όγκο σε σχέση με τις εντός του όγκου περιοχές. Όμως ούτε η περιογκική ούτε η ενδοογκική λεμφαγγειακή πυκνότητα δεν σχετίσθηκε στατιστικά σημαντικά με τις μεταστάσεις στους λεμφαδένες. Ενδιαφέρον ήταν η παρουσία θετικής ανοσοχρώ160 σης για τον Prox-1 στους πυρήνες των καρκινικών κυττάρων, εύρημα που συμφωνεί και με προηγούμενες μελέτες σε άλλους όγκους. Με τη χρήση του δείκτη D2-40 αναδείχθηκε μεγάλος αριθμός καρκινικών εμβόλων σε λεμφαγγεία, ενώ η περιογκική λεμφαγγειακή πυκνότητα όπως προσδιορίστηκε με τον ίδιο δείκτη συσχετίσθηκε στατιστικά σημαντικά και θετικά με τη διήθηση λεμφαγγείων από καρκινικά κύτταρα. Η περιογκική και η ενδοογκική μικροαγγειακή πυκνότητα όπως αξιολογήθηκε με το δείκτη CD-31 σχετίσθηκε στατιστικά σημαντικά και θετικά με το βαθμό κακοηθείας του όγκου και με μεταστάσεις σε λεμφαδένες. Παρατηρήθηκε ακόμα στατιστικά σημαντική θετική συσχέτιση μεταξύ της λεμφαγγειακής πυκνότητας, όπως αυτή αναδείχθηκε με τους δείκτες Prox-1 και Lyve-1 και της παρουσίας φλεγμονώδους διήθησης στο στρώμα του όγκου Συμπερασματικά η λεμφαγγειακή πυκνότητα όπως εκτιμήθηκε με πολλαπλούς λεμφαγγειακούς δείκτες εντός και πέριξ του όγκου δεν σχετίσθηκε με λεμφαδενικές μεταστάσεις ούτε με το βαθμό κακοηθείας του όγκου ούτε και με το στάδιο κατά FIGO εύρημα που εισηγείται ότι η λεμφαγγειογένεση στον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας δεν είναι αναγκαία για τη λεμφαδενική μετάσταση και την εξέλιξη του όγκου. Εν τούτοις, η έκφραση λεμφαγγειογενετικών παραγόντων από τα καρκινικά κύτταρα και η θετική συσχέτιση τους με δυσμενείς προγνωστικούς παράγοντες του καρκίνου όπως το στάδιο και οι μεταστάσεις στους λεμφαδένες εισηγείται ότι οι παράγοντες αυτοί μπορεί να εμπλέκονται και μάλιστα να έχουν σημαντικό ρόλο στην λεμφαδενική μετάσταση και στην εξέλιξη του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας. Επίσης, τα ευρήματα μας υποστηρίζουν ότι η φλεγμονή μπορεί να προάγει την λεμφαγγειογένεση στον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας. Περισσότερες μελέτες ωστόσο απαιτούνται για να διευκρινιστεί ο ακριβής ρόλος των λεμφαγγειογενετικών παραγόντων και της λεμφαγγειογένεσης στον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας με σκοπό τη ανεύρεση νέων θεραπειών που θα στοχεύσουν την αναστολή της λεμφαγγειογένεσης στο καρκίνωμα του τραχήλου.
Abstract (translated): Lymph node metastasis is an important prognostic factor in human cervical carcinoma. However, results regarding correlation of lymphatic marker expression to clinicopathological tumor parameters and prognosis of cancer patients are heterogenous. Moreover, the relative significance of intratumoral versus peritumoral lymphatics for cancer metastasis remains a matter of debate. The aim of the study was to investigate whether increased LVD represents a risk factor for nodal metastasis and if there is any correlation of lymphangiogenesis associated molecules with clinicopathologic parameters of the tumors such as tumor grade and Figo stage, as well as, with the presence of inflammation. We therefore examined for lymphatic endothelial endothelial markers by immunohistochemical staining with the antibodies D2-40, Lyve-1, Prox-1, as well as the lympangiogenesis associated growth factors VEGF-C and VEGF-D and their receptor VEGFR3 in 72 cases of squamous cell carcinoma of the uterine cervix. We demonstrate that the number of positive vessels for D2-40, Lyve-1 and Prox-1 in peritumoral areas were significantly higher compared to intratumoral areas (p<0.001) and D2-40 peritumoral LVD significantly correlated with the presence of lymphatic emboli (p=0.009). VEGF-D expression was significantly higher in cases with lymph node metastasis (p=0.003) and lymphatic emboli (p=0.017). Expression of VEGF-D also significantly correlated with FICO stage with stage IV carcinomas showing significantly higher expression of VEGFD (p=0.023) and with peritumoral LVD assessed by D2-40 and Prox-1 (r=0.281, p=0.017 and r=0.258, p=0.03 respectively). A marginally significant correlation was also found between the expression of VEGF-C, LN metastasis (p=0.053) and FIGO stage (p=0.063). VEGF-C expression also significantly correlated with the presence of lymphatic emboli (p=0.001) and with CD31 vessel density (VD) (r=0.327, p=0.005 for intratumoral CD 31 vessel density (VD) and r=0.350, p=0.003 for peritumoral CD 31 vessel density (VD). Immunoreactivity for VEGFR3 was observed in tumor cells and vessels endothelium. VEGFR3 expression, both in the tumor cells and in vessels, correlated significantly with the expression of VEGF-D (r=0.322, p=0.006 for tumor VEGFR3, r=346, p=0.003 for intratumoral VEGFR3 vessel density (VD) and r=0.387, p=0.001 for peritumoral VEGFR3 vessel denssity (VD). In addition, intratumoral and peritumoral VEGFR3 vessel density (VD) correlated with VEGFC (r=0.262, p=0.026 and r=0.317, p=0.007) Intratumoral Prox-1 lymphatic vessel density ( LVD) and peritumoral Prox-1 and Lyve-1 LVDs correlated significantly with the degree of inflammation (p<0.001 for intratumoral and peritumoral Prox-1 LVD and p=0.04 for peritumoral Lyve-1 L VD). We also showed that Prox-1 is expressed in the nuclei of cervical carcinoma cells. In conclusion, LVD as assessed by lymphatic markers was not correlated with prognostic parameters, tumour expression of lymphangiogenic growth factors seems to be critically implicated in lymphatic metastases and cervical carci158 noma progression. The significant correlation of VEGF-C with CD31 peritumoral and intratumoral VD indicates that VEGF-C may be also implicated in tumor angiogenesis. Inflammation may also promote lymphangiogenesis in human cervical cancer. Blocking proangiogenic factors has been shown to be an effective strategy for controlling Cervical Carcinoma growth and clinical research are needed to explore the possibility of using therapies directed toward inhibition of lymphangiogenesis in Cervical Carcinoma
Appears in Collections:Τμήμα Ιατρικής (ΔΔ)

Files in This Item:
File Description SizeFormat 
Sotiropoulou(med).pdf22.02 MBAdobe PDFView/Open


Items in DSpace are protected by copyright, with all rights reserved, unless otherwise indicated.